◎熊建 盧國強

2024中國卒中學(xué)會(huì )第十屆學(xué)術(shù)年會(huì )暨天壇腦血管病會(huì )議（天壇會(huì )）6月14日至16日在北京舉行。會(huì )上傳來(lái)消息，國際權威醫學(xué)期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）6月15日同時(shí)發(fā)布來(lái)自首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院王擁軍教授團隊的國產(chǎn)溶栓藥瑞替普酶、替奈普酶治療缺血性卒中的兩篇重磅文章。同時(shí)，由北京天壇醫院獨創(chuàng )的全自主知識產(chǎn)權的“急診卒中單元”正式亮相。

應用這些新突破，急性缺血性卒中（俗稱(chēng)“腦梗”）患者的治療將更加便捷高效，更多患者將從中受益。同時(shí)，這些突破有望改變急性缺血性卒中治療指南，撬動(dòng)世界溶栓藥產(chǎn)業(yè)格局。

這也是《新英格蘭醫學(xué)雜志》第一次同時(shí)發(fā)表2篇由同一中國團隊開(kāi)展的不同藥物的臨床研究，也是這家醫學(xué)領(lǐng)域的頂刊首次與中國學(xué)術(shù)會(huì )議同步發(fā)布研究結果。

18毫克 “中國制造”效果好成本低

過(guò)去近30年，全球急性缺血性卒中溶栓藥“霸主”地位始終被一種叫做阿替普酶的藥物“霸占”著(zhù)。1995年，國外臨床試驗證實(shí)以阿替普酶靜脈溶栓為核心的再灌注治療，可以極大降低缺血性卒中的致殘率，并提高患者生存治療，標志缺血性卒中進(jìn)入再灌注治療時(shí)代。但這種被西方藥企壟斷的藥物由于生產(chǎn)工藝復雜、產(chǎn)能有限等原因，在全球多個(gè)國家均出現供應量不足的情況。

同時(shí)，作為缺血性卒中發(fā)病率較高的國家，中國適應證人群靜脈溶栓率僅為40%，相比先進(jìn)國家，治療比例和質(zhì)量差距明顯。降低因缺血性卒中致殘、致死率，需要進(jìn)一步推廣靜脈溶栓的再灌注治療，而溶栓藥物的短缺，無(wú)疑成為在中國推廣再灌注治療的巨大障礙。

“阿替普酶上市以來(lái)，腦卒中溶栓藥物研究的證據基本都是來(lái)自西方，很少有亞洲人的數據。不同人種之間存在差異，亞洲人直接套用西方人的數據，藥物安全性和療效存在不確定性。”北京天壇醫院院長(cháng)王擁軍認為，需要找到一條中國人自己的路，“藥品要自立，證據要自立”。

瑞替普酶是一種1996年在國外就被批準上市治療急性心肌梗塞的基因工程改良藥。從藥物原理上說(shuō)，這種藥對于急性缺血性卒中應該有不錯的效果，但多年以來(lái)由于阿替普酶的“光環(huán)”，鮮有人把瑞替普酶與卒中聯(lián)系起來(lái)。

2017年，王擁軍團隊與一家北京國企一拍即合，決定喚醒這種“沉睡”了20多年的藥物。

北京天壇醫院臨床試驗中心主任李姝雅是名為“RAISE”研究項目的負責人。“這是全球第一次，也是規模最大的比較瑞替普酶與阿替普酶在急性缺血性腦血管事件中作用的Ⅲ期臨床試驗，由全國62家醫院共同完成，一共有1412名患者入組。”李姝雅介紹，試驗結果顯示，對于發(fā)病4.5小時(shí)適合靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者，瑞替普酶治療組90天獲得良好功能預后的比例優(yōu)于阿替普酶組，癥狀性顱內出血及死亡患者的比例與阿替普酶治療組相較無(wú)顯著(zhù)差異，“通俗地說(shuō)，瑞替普酶的效果優(yōu)于阿替普酶”。

相比阿替普酶，瑞替普酶不需要估算患者的體重、不需要靜脈滴注，只需要間隔半小時(shí)兩次靜脈注射18毫克的藥物。更重要的是，為了更好地適應卒中治療，研究團隊優(yōu)化了這種藥物的生產(chǎn)工藝，使得成本大幅降低，大大降低了患者的經(jīng)濟負擔。

“下一步，我們要開(kāi)展瑞替普酶的國際多中心試驗，讓這種‘北京制造’的藥物盡快‘出海’。”王擁軍說(shuō)。

24小時(shí)

拓寬靜脈溶栓時(shí)間窗口

事實(shí)上，王擁軍團隊找到的“路”不只瑞替普酶一條。一年前的《柳葉刀》期刊上，已經(jīng)發(fā)表了團隊一項名為“TRACE Ⅱ”的研究。這項研究顯示，一種由中國自主研發(fā)的基因工程改良的新一代特異性溶栓藥替奈普酶（TNK），在安全性相當的前提下，效果不劣于阿替普酶。

“這只是起點(diǎn)。”王擁軍說(shuō)，影響中國再灌注治療比例的因素多且復雜，找到藥并不能解決全部問(wèn)題，“比如，很多患者對缺血性卒中不了解，發(fā)病后沒(méi)有及時(shí)到醫院進(jìn)行治療，或無(wú)法判斷發(fā)病時(shí)間；一些基層醫療機構不具備靜脈溶栓的條件和能力，患者需要轉院到能溶栓的醫院，時(shí)間浪費在路上……”

數據顯示，約有67%至75%的急性缺血性卒中患者到院時(shí)間超過(guò)4.5小時(shí)或發(fā)病時(shí)間不明。挽救患者生命、盡量避免患者致殘，時(shí)間是關(guān)鍵，而即便經(jīng)過(guò)科研人員不斷努力攻關(guān)，急性缺血性卒中靜脈溶栓的時(shí)間窗也僅僅只有4.5小時(shí)。

能不能突破？王擁軍和團隊成員們把目光瞄準了這“4.5小時(shí)”。

“我們選擇的對象是急性缺血性卒中發(fā)病4.5至24小時(shí)的，大血管閉塞但影像學(xué)顯示大腦存在‘半暗帶’的患者，使用替奈普酶進(jìn)行治療。”項目執行負責人、北京天壇醫院神經(jīng)病學(xué)中心血管神經(jīng)病學(xué)科副主任熊云云說(shuō)，“半暗帶”意味著(zhù)這部分腦組織介于正常與梗塞之間，恢復正常血流后功能仍然可能恢復，能夠讓患者免于致殘或減輕致殘程度。

這項名為“TRACE Ⅲ”的研究引入了人工智能技術(shù)。為了使影像學(xué)判斷更加及時(shí)準確，團隊自主研發(fā)了iStroke急性卒中智能影像決策平臺。作為“助手”，這套系統可以對頭部影像進(jìn)行快速分析評估，找準關(guān)鍵的“半暗帶”。

這項試驗共納入全國58家研究中心516例患者，最終結論令人振奮：“對于發(fā)病后4.5—24小時(shí)內前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞的且有影像半暗帶的急性缺血性卒中患者，使用替奈普酶靜脈溶栓可降低殘疾率，且并不增加死亡率及癥狀性顱內出血的患者人數。”

“這是世界上第一次證實(shí)靜脈溶栓時(shí)間窗拓寬到24小時(shí)內安全有效。”熊云云介紹，在全球卒中患者中，發(fā)病24小時(shí)內且存在可挽救腦組織，但因各種原因無(wú)法接受血管內治療的大動(dòng)脈閉塞患者占很大比例，“TRACE Ⅲ”試驗為此類(lèi)患者提供了晚時(shí)間窗靜脈溶栓治療新方案。同時(shí)，替奈普酶靜脈注射的便捷給藥方式，有望降低院間轉運過(guò)程中卒中進(jìn)展風(fēng)險。

32平方米

為保護大腦最大化爭取時(shí)間

“在傳統的醫療模式中，卒中患者到達急診后，要經(jīng)過(guò)臨床評估，CT、核磁共振等影像評估，從進(jìn)入醫院到接受溶栓治療，往往要1小時(shí)左右。對于患者來(lái)說(shuō)，環(huán)節越簡(jiǎn)單、流程越順暢，等候時(shí)間就越短，就越能保護大腦功能。”王擁軍說(shuō)，正是出于這個(gè)目標，才有了這個(gè)32平方米的“急診卒中單元”。

這個(gè)“急診卒中單元”將傳統急性卒中的臨床評估、影像評估和治療等關(guān)鍵環(huán)節高度集中到一個(gè)空間，并加入創(chuàng )新解決方案，堪稱(chēng)“藏龍臥虎”。

快速查體。這里配備了智能化可穿戴設備，可以實(shí)時(shí)采集患者的血壓、血糖等關(guān)鍵信息，監測患者生命體征。

“小精靈”。這個(gè)完全自主研發(fā)的低場(chǎng)強核磁共振掃描儀，場(chǎng)強僅有0.23特斯拉（常規磁共振為1.5或3.0特斯拉），使用220V家用電源，可以方便地移動(dòng)。更為重要的是，患者無(wú)需除下隨身或植入的金屬物體，直接可以進(jìn)行檢查，大大節約時(shí)間。通過(guò)自主開(kāi)發(fā)的人工智能影像識別系統，可以在1分半內快速鑒別腦出血和腦缺血，確保患者在最短時(shí)間內得到有效治療。

信息技術(shù)輔助診斷。在這里，可以實(shí)現全結構化數據快速錄入。基于患者體征和影像學(xué)表現，AI可以輔助醫務(wù)人員進(jìn)行決策。

創(chuàng )新藥物治療。應用替奈普酶、瑞替普酶等新一代溶栓藥物，靜脈注射取代以往長(cháng)達1小時(shí)的靜脈滴注，藥物作用更快。

通過(guò)“急診卒中單元”，患者來(lái)到醫院到接受再灌注治療的時(shí)間，可以壓縮到20分鐘內，且不必再奔波于診室、影像檢查、化驗室、治療室等，為保護患者的大腦功能最大化地爭取時(shí)間。

目前，“急診卒中單元”已經(jīng)在國內近20家醫院投入使用。

“這些項目的關(guān)鍵詞就是‘自立自強’。我國是缺血性卒中發(fā)病的大國，我們要研發(fā)適合中國人的藥物和器械、設備，更多地改寫(xiě)指南，讓缺血性卒中的治療更快、更方便，讓更多缺血性卒中患者得到及時(shí)有效的救治。”王擁軍說(shuō)。

轉載自《人民日報》海外版